Las vesículas extracelulares: el WhatsApp celular

El simposio bianual de GEIVEX tendrá lugar el próximo 29 y 30 de septiembre en la ciudad de San Sebastián. Dada la visión traslacional de la investigación del Instituto Biodonostia, la propuesta de esta edición del simposio se centrará en la aplicación terapéutica de las vesículas extracelulares y su uso en el entorno hospitalario.

De basureras a agentes de la comunicación

Las vesículas extracelulares son en la actualidad un motivo de estudio e investigación en clara expansión lo que ha motivado la celebración de congresos centrados en su aplicación en la clínica. Una prueba de su substancial auge como tópico científico es la formación de dos sociedades internacionales dedicadas a su estudio estandarizado (www.isev.org y www.asemv.org) y sus respectivas revistas oficiales, ubicadas dentro de las publicaciones emergentes con promesas de alto impacto. Sin embargo, este novedoso mundo apenas era conocido 10 años atrás, cuando estas vesículas eran consideradas simplemente las encargadas de eliminar los desechos celulares. A mediados de la década pasada el intentar demostrar a la sociedad qué eran y qué función cumplían estas vesículas era motivo habitual de rechazo en las revistas científicas.

¿Qué son las vesículas extracelulares?

Actualmente sabemos que las vesículas extracelulares son pequeñas esferas de membrana celular, excretadas de manera controlada, por cualquier célula viva. Está demostrado que su rol principal es la comunicación celular sin necesidad de contacto directo entre estas, incluso recorriendo largas distancias viajando a través del torrente sanguíneo, la circulación biliar, el líquido cefalorraquídeo, etc. La célula emisora “carga” de información (lípidos, proteínas, glicoproteínas, y pequeños ARN) a las vesículas extracelulares, que posteriormente son excretadas al medio extracelular y, al ser captadas por la célula diana, producirán un efecto específico a través de la información que portan. “Cuando nos preguntan qué son las vesículas extracelulares solemos describirlas como el WhatsApp celular: un sistema de mensajes cortos, específicos y rápidos entre un emisor y uno o varios receptores”, comenta Matías Sáenz Cuesta, inmunólogo del Hospital Universitario Donostia e investigador en el grupo de Esclerosis Múltiple del Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia.

El cargo de las vesículas, un horizonte por explorar

Las vesículas están relacionadas con el desarrollo de patologías como cáncer, enfermedades mediadas por el sistema inmunológico, enfermedades cardiovasculares y del sistema nervioso, entre otras. Esto ha abierto una importante línea de investigación centrada en la descripción de las diversas moléculas que componen el contenido o cargo vesicular, es decir qué información llevan las vesículas, ¿cuál es el mensaje?, y su implicación en numerosos procesos patológicos. Uno de los hitos claves que dieron el puntapié en esta dirección fue el descubrimiento en el año 1996 de que las vesículas extracelulares eran capaces de transportar antígenos desde una célula a otra, unidos a moléculas de histocompatibilidad (conocido por sus siglas en inglés: MHC) en su superficie y en consecuencia desencadenar una respuesta inmune. El siguiente salto se produjo una década más tarde (año 2007) cuando se aislaron pequeños ARN, denominados microARN, en el interior de las vesículas, específicamente enriquecidos por la célula emisora y que eran capaces de producir cambios en las células que las captaban. Este conocimiento supuso aceptar que existe una nueva “capa” de complejidad en la red de regulación de las células y que la biología celular es aún más flexible de lo que creíamos.

Héctor Peinado, investigador del CNIO desde hace un año luego de finalizar sus años en el prestigioso Weill Cornell Medical College de New York, ha descrito el desempeño que producen ciertas vesículas excretadas por células de melanoma “educando” el tejido donde posteriormente se anidarán las metástasis. Estas vesículas llevan oncoproteínas que promueven en las células de la médula ósea la migración e invasión celular y la angiogénesis necesaria para el asentamiento de las metástasis. En consecuencia, las vesículas extracelulares de este, como otros tipos de cáncer, podrían ser el objetivo de un futuro tratamiento para evitar la progresión de tumores.

Además de ser una diana para futuros tratamientos, las vesículas extracelulares pueden ser per se un tratamiento para algunas enfermedades. En la actualidad se están llevando a cabo 2 ensayos clínicos utilizando vesículas pre estimuladas in vitro como terapia adyuvante en pacientes con melanoma y cáncer de pulmón. En forma alternativa al uso de vesículas naturales manipuladas in vitro, se han desarrollado terapias de vesículas sintéticas cargadas “a la carta” con agentes terapéuticos como RNA de interferencia e interleuquinas antiinflamatorias. La ventaja frente a las terapias convencionales, tanto celulares como farmacológicas, es su alta tolerancia y ausencia de efectos adversos y la posibilidad de dirigir las vesículas con mayor precisión a un destino preciso mediante el agregado de receptores en su superficie.

Potencial diagnóstico

Por otro lado, el estudio de las vesículas extracelulares puede servir como fuente de biomarcadores útiles para el diagnóstico o seguimiento de diversas enfermedades. Debido a que llevan “huellas” o marcas moleculares de las células que las originan y son secretadas al torrente sanguíneo o cualquier fluido corporal, las vesículas extracelulares son un muestrario de acceso fácil de numerosas enfermedades. Como ejemplo de ello podemos citar el reciente trabajo publicado en la revista Blood donde los autores proponen a las vesículas extracelulares obtenidas de sangre periférica de pacientes con leucemia linfoblástica como un marcador de seguimiento y monitorización terapéutica, reduciendo así la frecuencia de biopsias y sus posteriores complicaciones.

En el Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia se han llevado a cabo investigaciones en pacientes de esclerosis múltiple, colangiocarcinoma y glioblastoma proponiendo a las vesículas extracelulares obtenidas de sangre como potenciales biomarcadores diagnósticos y pronósticos.

Todos estos avances han guiado a un grupo de empresas biotecnológicas al uso de las vesículas extracelulares con fines diagnósticos o terapéuticos. Además, algunas de estas compañías han abierto sus líneas de investigación y producción de kits para aislamiento, detección y análisis de vesículas de manera rápida y efectiva.

Hablemos un mismo idioma

No todo es color de rosa en la expansión de una línea de trabajo o investigación. Una de las principales dificultades técnicas es la estandarización de los trabajos que permita la comparación de resultados sin error de interpretación. En este novedoso campo la diversidad de métodos de aislamiento de las vesículas desde los diferentes tejidos o fluidos, la variedad de plataformas empleadas para su cuantificación y clasificación, los distintos métodos de análisis ómicos, entre otras dificultades, han impedido la traslación de resultados de un estudio a otro. Esto obligó a la formación de sociedades científicas internacionales que están haciendo un esfuerzo por normalizar protocolos.

San Sebastián, polo de investigación traslacional en vesículas extracelulares

Dentro de esa labor científica se encuentra el Grupo Español de Investigación e Innovación en Vesículas Extracelulares (GEIVEX, www.geivex.org). Este es un grupo joven, formado en 2012, con el objetivo de promover el intercambio de conocimiento e innovación sobre vesículas entre los distintos subgrupos que lo conforman a lo largo de la península, incluyendo Portugal. Los doctores David Otaegui y Matías Sáenz Cuesta, del Hospital Universitario Donostia – Instituto Biodonostia, a su vez pertenecientes al comité ejecutivo de GEIVEX, han propuesto este año realizar el simposio bianual de GEIVEX en la ciudad de San Sebastián. Dada la visión traslacional de la investigación del Instituto Biodonostia, la propuesta de esta edición del simposio se centrará en la aplicación terapéutica de las vesículas extracelulares y su uso en el entorno hospitalario. El simposio, que tendrá lugar en el Hotel NH Collection Aranzazu los días 29 y 30 de septiembre, incluirá también una mesa redonda con expertos nacionales e internacionales para discutir sobre las estrategias para conseguir un “idioma común” en los estudios de vesículas. Dentro de las sesiones clínicas se prevé una destinada a las vesículas extracelulares en relación a infecciones y sistema inmune y otra a enfermedades crónicas.

La posibilidad de llevar a cabo este simposio de carácter internacional ha sido posible gracias al apoyo de empresas privadas y a la obtención de una beca específica destinada a la realización de congresos promovida por el Gobierno Vasco.

El Comité Organizador Local está convencido de que este curso va a ser un punto de inflexión  en la visión clínica de las vesículas extracelulares, que ayudará a que este nuevo conocimiento se acerque a la brevedad y con la calidad y seguridad adecuada, a los pacientes, fin último de toda  nuestra investigación.

Pie de figura 1:

Imagen de microscopía electrónica de un agregado de vesículas extracelulares obtenidas de plasma de un paciente. El tamaño de las vesículas oscila entre 40 a 1000 nm, y están compuestas por membrana celular que engloba en su interior tanto proteínas, lípidos y glúcidos como pequeños ARN.

Pie de figura 2:

Fluidos corporales desde donde pueden aislarse vesículas extracelulares. Excretadas a los diversos fluidos corporales por casi la totalidad de células, las vesículas son propuestas como una fuente de biomarcadores diagnóstico, pronóstico y de monitorización de terapias. Tomado de Yáñez-Mó et al. J Extracell Vesicles. 2015;4.

Comité Organizador Local del 3er Simposio GEIVEX

Matías Sáenz Cuesta

Unidad de Inmunología - Hospital Universitario Donostia

Unidad de Esclerosis Múltple - Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia

David Otaegui

Unidad de Esclerosis Múltple - Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia

Matías Sáenz Cuesta y David Otaegui, Comité Organizador Local del 3er Simposio GEIVEX